Proteostasis Therapeutics, Inc. (PTI)
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Proteostasis Therapeutics anuncia resultados clínicos positivos de los estudios de PTI-428, PTI-801 y PTI-808 en voluntarios sanos y pacientes con fibrosis quística
Publicado: Dec 11, 2017 4:21 pm ET
Proteostasis Therapeutics, Inc. PTI, + 70.64% una compañía biofarmacéutica de etapa clínica dedicada al descubrimiento y desarrollo de terapias revolucionarias para tratar la fibrosis quística (FQ) y otras enfermedades causadas por un procesamiento de proteínas disfuncional, anunció hoy resultados de estudio positivos en los tres programas de oleoductos de CF de la compañía. Estos incluyen un estudio en sujetos con FQ para PTI-428, un amplificador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR); datos provisionales para un estudio en sujetos con FQ para PTI-801, un corrector CFTR de nueva generación; y estudios en voluntarios sanos para PTI-808, un potenciador de CFTR, y la combinación de PTI-428, PTI-801 y PTI-808. Los resultados respaldan el objetivo de estudiar la empresa
Los resultados de PTI-428 cumplen con el criterio de eficacia en el estudio de 28 días en pacientes con FQ en antecedentes OrkambiProteostasis anunció que ha completado su estudio de fase 2 diseñado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 50 mg una vez al día de PTI-428 durante un tratamiento de 28 días de pacientes con FQ en Orkambi de fondo [(R) 1] (lumacaftor / ivacaftor). La adición de PTI-428 a Orkambi [(R)] demostró una mejora absoluta media en ppFEV1 de 5,2 puntos porcentuales desde el inicio en comparación con placebo (p <0,05), con mejoras relativas relativas del 9,2 por ciento (p <0,05). Este efecto del tratamiento se logró el día 14 y se mantuvo durante 28 días de dosificación.
"Este es un primer paso importante hacia la traducción del potencial científico del primer y único modulador de CFTR agnóstico de genotipo en desarrollo, y su capacidad para mejorar Orkambi al aumentar selectivamente la producción de la proteína CFTR", dijo el Dr. Patrick Flume, investigador clínico en la Medical University of South Carolina, un centro de CFFT Therapeutics Development Network, que participa en los estudios clínicos PTI-428 y PTI-801. "Espero ver PTI-428 evaluado en más estudios combinados, con el objetivo de dilucidar por completo el potencial de este amplificador único CFTR".
Los dos estudios de fase 3 de registro de Orkambi [(R)], TRAFFIC y TRANSPORT, mostraron que la magnitud de la respuesta a Orkambi [(R)] varió de acuerdo con la función pulmonar del paciente en el cribado, lo que sugiere que la eficacia general fue impulsada principalmente por el subgrupo con un valor inicial de ppFEV1 inferior al 70% (+3,3 puntos porcentuales) mientras que los cambios en el grupo con FEV1 mayor o igual al 70% no fueron estadísticamente significativos. Se realizó un análisis similar en el estudio de 28 días con PTI-428 y mostró un aumento promedio de +6.6 puntos porcentuales (p <0.05) en ppFEV1 absoluto comparado con placebo para pacientes que tenían un valor de ppFEV1 inicial más bajo (<70%). Los resultados del análisis de subgrupos son consistentes con los datos de la Fase 3 con Orkambi [(R)], lo que sugiere que PTI-428 potencialmente amplifica el efecto de Orkambi [(R)] en la población de respuesta.
Los puntos finales exploratorios adicionales en el estudio incluyeron la medición de los cambios en el cloruro de sudor y la expresión de CFTR en el epitelio nasal. En este estudio, se observó un aumento positivo de la proteína CFTR desde el inicio en sujetos tratados con PTI-428 y la magnitud del cambio fue consistente con los cambios en los niveles de proteína CFTR observados en un modelo de células bronquiales humanas (HBE) in vitro. Por el contrario, los cambios en el cloruro de sudor no se correlacionaron con los cambios en la función pulmonar.
El estudio de 28 días continúa confirmando el perfil de seguridad de PTI-428 en que generalmente fue bien tolerado y carecía de interacciones farmacológicas clínicamente significativas con ivacaftor y lumacaftor. Catorce de 20 sujetos que recibieron PTI-428 y dos de cuatro sujetos que recibieron placebo experimentaron al menos un evento adverso emergente de tratamiento. No hubo eventos adversos graves y hubo 2 eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio. Ambos casos fueron trombocitopenia de grado leve y magnitud y valor comparables. Uno ocurrió mientras un sujeto estaba en Orkambi [(R)] solamente y uno en un sujeto que recibió PTI-428, y ambos sujetos se resolvieron espontáneamente.
"La capacidad de capturar una mejora en ppFEV1 absoluto junto con un aumento específico en la proteína CFTR a 50 mg de PTI-428 indica que hemos sido capaces de identificar una dosis inicial que nos guiará para la futura optimización de la dosis en estudios combinados con nuestro propietario de potenciador y corrector ", dijo Meenu Chhabra, presidente y CEO.
Análisis preliminar preliminar de PTI-801 en un estudio en curso de 14 días en pacientes con FQ en Orkambi de fondo
La compañía también ha compartido datos iniciales de los primeros cinco sujetos (cuatro tratados con PTI-801 y un placebo) del primer nivel de dosis probado en el estudio de dosificación de 14 días de PTI-801 en pacientes con FQ en Orkambi de fondo [(R)] terapia. Los cuatro sujetos que recibieron una vez al día 100 mg de PTI-801 completaron dos semanas de dosificación. El perfil farmacocinético (PK) observado a partir de estos cuatro sujetos es consistente con el perfil PK observado para voluntarios sanos. Estos datos iniciales tampoco mostraron interacciones farmacológicas clínicamente significativas con lumacaftor o ivacaftor. No se informaron eventos adversos graves de seguridad que se consideraron posiblemente relacionados con el medicamento. Mejoras absolutas promedio en ppFEV1 de aproximadamente 4 puntos porcentuales desde el inicio, con mejoras relativas promedio de aproximadamente 7 por ciento, se observaron en los cuatro sujetos PTI-801 que completaron dos semanas de dosificación hasta la fecha. La primera cohorte de hasta 20 pacientes sigue reclutando y se espera completar la inscripción en el primer trimestre de 2018.
"Estos datos iniciales comienzan a validar el perfil in vitro de PTI-801 y su potencial para reforzar la eficacia para los sujetos en Orkambi [(R)]. Estamos ansiosos por explorar una respuesta a la dosis en la siguiente cohorte planificada con 200 mg de una vez día de dosificación ", dijo la Sra. Chhabra.
PTI-808 completa seguridad y perfil PK de estudio SAD y MAD en voluntarios sanos
Un total de 48 voluntarios sanos participaron y completaron el estudio de hasta 300 mg de PTI-808 dosificado una vez al día, un novedoso potenciador de CFTR que se probó en cohortes de dosis únicas y múltiples. PTI-808 resultó ser generalmente bien tolerado. Un sujeto experimentó un evento adverso grave a partir de una condición preexistente de mielitis transversa. Se consideró que este evento adverso grave no estaba relacionado con el medicamento del estudio. No se informaron eventos adversos que conduzcan a la interrupción del tratamiento. Todos los demás eventos adversos que se han informado hasta la fecha fueron de gravedad leve o moderada. La evaluación preliminar de PK de PTI-808 sugiere que podría ser potencialmente adecuado para la administración una vez al día.
Administración conjunta de PTI-428, PTI-808 y PTI-801 en Voluntarios sanos completados
PTI completó un estudio voluntario de coadministración voluntario de sus tres moduladores de CFTR patentados que probaron la seguridad y la tolerabilidad en 20 sujetos. Los perfiles de seguridad y farmacocinética logrados con siete días de dosificación oral una vez al día de PTI-428, PTI-801 y PTI-808 indican que estos compuestos generalmente fueron bien tolerados y podrían ser susceptibles de dosificación una vez al día. No se informaron casos de SAE o AE que conduzcan a la interrupción del tratamiento. Los datos de PK demostraron la falta de interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Los protocolos combinados de estudio han sido revisados por las principales autoridades reguladoras y de defensa del paciente en los EE. UU. Y Europa.
"Los datos de fase 2 con PTI-428, junto con la evidencia clínica inicial con PTI-801 y la finalización de estudios de farmacovigilancia y seguridad concomitante con los tres moduladores de CFTR en voluntarios sanos, fortalecen aún más nuestro progreso hacia el desarrollo combinado con nuestros compuestos patentados en la población de pacientes con FQ ", dijo la Sra. Chhabra. "Estamos ansiosos por iniciar un estudio doblete de PTI-801 y PTI-808 en sujetos con FQ y progresar hacia un estudio de combinación triple en sujetos con FQ en 2018".
