http://servicios.invertia.com/foros/read.asp?idMen=1014094159&idtel=RV011ZELTIAInvestigadores de la Universidad de Alcalá (UAH) coordinados por el profesor Federico Gago, del departamento de Farmacología, han esclarecido las bases moleculares del reconocimiento de secuencias de ADN por parte de un antibiótico antitumoral de origen marino llamado tiocoralina A, según ha publicado la revista especializada Journal of Medicinal Chemistry.
Esta molíécula, que forma parte de la cartera de productos de la compañía biofarmacíéutica PharmaMar (
http://www.pharmamar.com/es/pipeline/), ha demostrado poseer una potente actividad anticancerosa sobre un amplio panel de cíélulas tumorales animales y humanas. La estructura tridimensional de la tiocoralina, resuelta mediante cristalografía de rayos X por investigadores de la Universidad de Santiago de Compostela, muestra una característica forma de grapa que explica sus propiedades bisintercalativas en la doble híélice de ADN (figura), así como una original y novedosa disposición de pares autoencajados que se apilan en columnas dentro del cristal.
Debido a este proceso de doble intercalación, la tiocoralina puede reconocer de forma específica ciertas secuencias de ADN, a las que se une con alta afinidad, dificultando así la separación de las dos hebras que constituyen la doble híélice. Para cuantificar este fenómeno se ha utilizado una tíécnica muy precisa puesta a punto por el profesor Alberto Domingo, del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAH, que hace uso de cantidades mínimas de pequeños trozos de ADN unidos a un marcador fluorescente y de una instrumentación estándar de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR).
La información proporcionada por este míétodo miniaturizado, que se ha demostrado superior a otras tíécnicas habitualmente utilizadas en este tipo de experimentación, ha permitido conocer con mucho detalle las preferencias de unión de la tiocoralina al ADN, las cuales se han podido racionalizar mediante estudios de modelado molecular y simulaciones por ordenador. Así, se ha podido comprobar que los dos anillos planos de esta molíécula intercalan entre dos pares de bases contiguos, dejando al mismo tiempo otros dos pares de bases entre ellos, de acuerdo con el conocido como “principio de exclusión del sitio vecinoâ€, mientras que el resto de la molíécula establece interacciones de enlace de hidrógeno con los dos pares de bases centrales.
El complejo resultante recuerda a un bocadillo en el que el pan lo constituyen los anillos del fármaco y el relleno, los pares de bases atrapados por la tiocoralina (figura). Son mayoritariamente estos enlaces de hidrógeno los que confieren la especificidad de unión a este antibiótico, que continúa en desarrollo por parte de la compañía PharmaMar, del grupo Zeltia, la cual consiguió recientemente la aprobación por parte de las autoridades sanitarias españolas de otro producto de origen marino, la trabectedina (Yondelis), indicada para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.